STING (interferon genlerinin uyarıcısının kısaltması); enfeksiyon, otoimmünite ve kanser bağlamında bağışıklık tepkisini tetikleyen başlıca faktörlerden biri olarak kabul edilir. Sinyal proteini, hücre savunmasında yer alan genleri harekete geçirir. Şimdi, MIT ve Harvard Tıp Fakültesi araştırmacılarından oluşan bir ekip, STING’in protonların golgi cisimciği olarak bilinen bir organelden dışarı sızmasına izin veren bir iyon kanalı olarak da hareket edebildiğini keşfetti. Bu da onu tehlike sinyallerini iyon akışına çevirebilen ilk insan bağışıklık sensörü yapıyor. Bulgular Science dergisinde “Human STING is a proton channel.” başlıklı bir makalede yayımlandı.
Araştırmacılar, “Organellerden proton sızıntısı, interferon genlerinin stimülatörü (STING) aktivasyonu üzerine indüklenen süreçler olan nonkanonik hafif zincir 3B (LC3B) lipidasyonu ve inflamazom aktivasyonu için ortak bir sinyaldir” diye yazdı. “Yapısal analize dayanarak, insan STING’inin bir proton kanalı olduğunu varsaydık. Gerçekten de, STING aktivasyonunun golgide bir pH artışına neden olduğunu ve lipozomlarda yeniden yapılandırılan STING’in transmembran proton taşınmasını sağladığını bulduk.”
MIT ve Harvard Broad Enstitüsü üyesi, Massachusetts General Hospital ve Harvard Tıp Fakültesi’nde Tıp Profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarlarından Nir Hacohen, “STING’in bir proton kanalı olduğuna dair bu yeni fikre ulaşmak için, diğer laboratuvarların STING veya proton akışının inflamazomu ve nonkanonik otofajiyi aktive edebileceğine dair önceki bulgularını birleştirmek gerekiyordu; bu da bizi STING’in her iki aşağı akış sürecini tetiklemek için proton akışını başlattığı veya buna aracılık ettiği hipotezine götürdü” dedi.
MIT’de biyoloji mühendisliği ve malzeme bilimi ve mühendisliği bölümlerinde görev yapan Underwood Prescott Profesörü, MIT Koch Entegratif Kanser Araştırmaları Enstitüsü ve MGH, MIT ve Harvard Ragon Enstitüsü üyesi ve çalışmanın kıdemli yazarlarından Darrell Irvine, “Konakçı bağışıklığındaki önemi nedeniyle, STING aktivitesini aktive edebilecek veya baskılayabilecek ilaçların geliştirilmesine büyük ilgi var ve STING’in iyon kanalı aktivitesinin keşfi, STING’i modüle etmek için terapötikler tasarlamayı düşünmek için yeni yollar sağlayacaktır” dedi.
MIT biyoloji doktora öğrencisi Bingxu Liu, “İnsanlar STING’in interferonu nasıl indüklediğini oldukça iyi biliyor ancak STING’in otofaji ve inflamazom oluşumunu nasıl indüklediği son 10 yıldır bu alanda açık bir tartışma konusu” dedi.
Önceki araştırmalar, hem otofajinin hem de inflamazomların (iltihabı uyaran büyük protein kompleksleri) oluşumunun, hücre organellerinden sızan protonlar tarafından tetiklenebileceğini ve bunun da hücrenin içini daha asidik hale getirdiğini göstermiştir. Bu nedenle, araştırmacılar STING’in proton sızıntısına neden olup olmayacağını merak ettiler.
Araştırmacılar golgiyi pH yükseldiğinde floresan özellik gösteren bir proteinle etiketlediler. Hücreleri STING’i aktive eden bir molekülle muamele ettiklerinde, golgi daha az asidik hale geldi yani proton kaybediyordu. Genetik bir tarama, bu iyon akışını kontrol eden başka bir iyon kanalı olasılığını en aza indirdi. Bu nedenle araştırmacılar STING’in bir proton kanalı olarak hareket ettiğini varsaydılar.
MIT Biyoloji Mühendisliği Bölümü Doçenti Paul Blainey “Bu çalışma, biyolojik önemi yanı sıra, toplu tarama verilerinin güvenilirliği, odaklı incelemenin yönünü belirlemek için yeterince güçlü olduğu olgunlaşan işlevsel genomik alanının dikkate değer bir örneğidir – hatta burada olduğu gibi negatif sonuçlardan bile.” dedi.
Agonist C53 hücrelere eklendiğinde, protonlar golgiden dışarı sızmadı ve STING başka yollarla aktive edilse bile otofaji ve inflamazom oluşumunu aktive eden aşağı akış yolları açılmadı.
Harvard-MIT Sağlık Bilimleri ve Teknolojisi Bölümü Medikal Mühendislik ve Medikal Fizik programından yeni mezun olan Rebecca Carlson, “İlk kez, C53 ile interferonu aktive edebildiğimiz ancak otofaji ve inflamazom oluşumuna yol açan diğer iki yolu inhibe edebildiğimiz bu aşağı akış süreçlerini ayrıştırabildik” dedi. “STING’in aşırı aktive olduğu enflamatuvar hastalıklar bağlamında, artık bu moleküler mekanizmalardan hangisinin en önemli olduğunu ve gördüğümüz fenotipe en çok katkıda bulunduğunu sormaya başlayabiliriz.”
Gelecekteki çalışmalarda araştırmacılar, bu üç yolun göreceli önemini belirlemek için C53’ü kullanmayı ve çeşitli hastalıkları tedavi etmek için hangilerinin uyarılmasının veya engellenmesinin en yararlı olacağını bulmaya çalışmayı umuyorlar.
Carlson, “Artık STING’in bir iyon kanalı olduğunu bildiğimize göre, STING’in proton taşıdığı bilgisine dayanarak ortaya çıkabileceğini düşündüğümüz başka etkiler önerebiliriz” diye ekledi. [1]New Role Uncovered for the Signaling Protein STING[2]Öne çıkan görsel
[cite]
Kaynaklar ve İleri Okuma
| ↑1 | New Role Uncovered for the Signaling Protein STING |
|---|---|
| ↑2 | Öne çıkan görsel |
