Küçük, biyolojik olarak inert moleküller, hastalığa neden olan RNA’ları seçici olarak aşağı regüle eden biyoaktif degradatörlere dönüştürülebilir. Bu yöntem, bir RNA moleküler tanıma elemanını, ribonükleaz hedefleyici kimeralara (RIBOTAC’lar) bağlanan ve onları etkinleştirerek hedefi parçalayan ikinci bir bileşiğe bağlayarak, biyolojik olarak inaktif RNA bağlayıcı küçük molekülleri güçlü ve spesifik parçalama efektörlerine dönüştürür. Jupiter, FL’deki Scripps Araştırma Enstitüsü’nden bu araştırma ekibi, bu RNA parçalayıcıların, RIBOTAC yaklaşımını kullanarak muhtemelen artık işlevsel bölgelerle sınırlı olmayan yapılandırılmış bölgeleri hedeflemek için bir araç sağladığını göstermiştir
“Programming inactive RNA-binding small molecules into bioactive degrades” başlıklı araştırma makalesi Nature dergisinde yayımlandı.
RNA’nın sağlık ve hastalık biyolojisindeki önemi iyi belgelenmiştir ve kimyasal biyoloji için işlevi araştırmak veya RNA’daki işlev bozukluğuna karşı müdahale etmek için fırsatlar yaratmaktadır. Tamamlayıcı oligonükleotidler bölünme için bir ribonükleaza bağlanabildiğinden ve onu kullanabildiğinden, sekans bazlı RNA hedeflemesi için sıklıkla kullanılırlar. Bu strateji, bir RNA içindeki yapılandırılmamış bölgelere odaklanmak için idealdir çünkü moleküler tanıma baz eşleşmesi yoluyla gerçekleşir.
Bununla birlikte, RNA’nın biyolojik işlevi genellikle sergilediği yapı derecesine göre belirlenir. Küçük moleküllerin spesifik olarak hedeflenebilmesinin bir yolu, belirli bir RNA kıvrımı tarafından sunulan ceplere bağlanmaktır. Bununla birlikte, küçük bir molekülün bir RNA yapısına yerleşmiş olması, biyolojik bir reaksiyona neden olacağı anlamına gelmez.
Xiaohui Liu, Yuquan Tong ve Yeongju Lee, bu gibi durumlarda, RNA bağlayıcı bir molekülün RNaz L1’e bağlanan ve onu yerel olarak aktive eden bir heterosiklike eklendiği bir ribonükleaz hedefleme kimerası ile hedefi parçalamanın RNA biyolojisini modüle etmek için alternatif bir strateji olacağını varsaymıştır. Küçük moleküllerin bağlanma alanları RNase L’nin substrat özgüllüğü üzerine bindirildiğinde, parçalayıcılara dönüştürüldükten sonra biyoaktif olabilecek birçok umut verici aday bağlayıcı bulunmuştur.
Herbert Wertheim UF Scripps Biyomedikal İnovasyon ve Teknoloji Enstitüsü ve UF Sağlık Kanser Merkezi’nde Kimyager ve Enstitü Profesörü olan Matthew D. Disney, “İlaç benzeri küçük molekülleri bağlayabilen yaklaşık 2.000 yeni RNA yapısı keşfettik ve RNA’yı bağlayabilen altı yeni kemotip belirledik” dedi. “Temel olarak ilaçlanabilir RNA kıvrımlarının bir ansiklopedisini oluşturduk.”
Inforna tarafından tasarlanan bağlayıcıları şablon olarak kullanan ekip, aktiviteleri için bu onkoproteinlere dayanan transkripsiyonel ve proteomik programları devre dışı bırakan RIBOTAC parçalayıcıları geliştirdi. Çalışmanın konusu, JUN mRNA ve MYC mRNA’nın yanı sıra hastalıkla bağlantılı ön mikroRNA-155 için seçici parçalayıcıların geliştirilmesini içeriyordu.
Tampa’daki Moffitt Kanser Merkezi’nde Başkan Yardımcısı, Merkez Direktörü ve CSO olarak görev yapan John Cleveland, “Laboratuvarımız MYC RNA’yı yok etmek üzere tasarlanan RIBOTAC bileşiklerinin etkinliğini test etti ve bunların MYC tarafından yönlendirilen B hücreli lenfomaları etkili bir şekilde öldürdüğünü gösterdi ki bunlar çok agresif ve tedavisi zor tümörlerdir” dedi. “Özetle, bu sonuçlar – artık birçok onkojenik RNA’yı devre dışı bırakmak için spesifik RNA parçalayıcıların tasarlanabileceği – anti kanser terapötiklerinde gerçekten dönüştürücü bir adımı temsil ediyor.”[1]Small Molecule Conjugates Unlock Targeted RNA Degradation
[cite]
Kaynaklar ve İleri Okuma
| ↑1 | Small Molecule Conjugates Unlock Targeted RNA Degradation |
|---|
