Scripps Research‘ün yeni bir “moleküler düzenleme” tekniği, kimyagerlerin organik moleküllere daha önce ulaşılamayan yerlerde yeni elementler eklemesine olanak tanıyor.
Araştırmacılar yeni yöntemlerini 31 Mayıs 2023 tarihinde Nature dergisinde yayınlanan bir makalede açıkladılar. Yöntem, bir paladyum atomu katalizörünün bir karbon atomu halkasının bir tarafından diğer tarafındaki bir karbon-hidrojen bağını kırmasına yardımcı olan ve bu bölgede yeni bir molekül kümesinin birleşmesine izin veren ligand adı verilen bir tasarım molekülü kullanıyor. Bu molekül oluşturma başarısı, ilaç moleküllerinde ortak özellikler olan “doymuş” karbon atomu halkaları için daha önce imkansızdı.
Çalışmanın kıdemli yazarı, Bristol Myers Squibb Endowed Kimya Kürsüsü Başkanı ve Scripps Research Kimya Bölümü Frank ve Bertha Hupp Profesörü Jin-Quan Yu, “Daha önce aynı sonucu elde etmek için, asiklik bir zincirden yeni bir halka yapısının oluşturulmasını içeren de novo bir yaklaşım (siklizasyon reaksiyonu dediğimiz) benimsemek gerekiyordu. Bu yeni yöntemi kullanarak, genellikle zorlu olabilen siklizasyon sürecinden kaçınmak için mevcut bir halkayı doğrudan değiştirebiliriz” diyor. “Adımlardan tasarruf etmenin yanı sıra, bu benzeri görülmemiş sentetik strateji, yapısal olarak farklı substratlar halkaya dahil edildiğinden ilaç keşfi için yeni bir kimyasal alan sunabilir.”
Yu ve laboratuvarı, yeni farmasötikler ve diğer değerli ticari bileşikler yapmak için karmaşık organik moleküller oluşturmanın güçlü bir yolu olan C-H işlevselleştirme konusundaki yenilikleriyle zaten biliniyor. Bu yaklaşımda kimyagerler, organik bir molekül üzerinde istenen bir konumda bir hidrojen (H) atomunu bir karbon (C) atomundan ayırmak için ligandlar ve katalizörler kullanmaktadır. Bu kopukluk, fonksiyonel grup olarak bilinen yeni bir molekül kümesinin hidrojen atomunun olduğu yere bağlanmasını sağlar.
Yeni ilaçlar oluşturmak için kullanılan çoğu molekül, karbosiklik olarak da adlandırılan karbon atomlarından oluşan halkalar içerir. Kısmen Yu’nun grubu sayesinde, bu halkalar üzerindeki karbon atomlarının C-H fonksiyonelleştirmeleri birçok durumda nispeten kolay hale gelmiştir. Ancak bu yaklaşım, ligand ve katalizörü bağlamak için gereken mevcut fonksiyonel grubun, istenen C-H fonksiyonelleştirme bölgesinden doğrudan halkanın karşısında olduğu durumlarda genellikle uygulanamaz.
Yu, “Bu senaryoyu ‘nehri geçmek’ olarak adlandırıyoruz ve paladyum katalizörünün mevcut fonksiyonel grup ile halkanın diğer tarafındaki istenen karbon bölgesini birbirine bağlayan gergin bir ‘köprü’ oluşturması gerektiği için son derece zorlayıcı oldu” dedi.
En zorlu durumlar, karbon halkası yapılarının “doymuş” olduğu, yani karbonlarının yalnızca tek karbon-karbon bağlarıyla bağlı olduğu durumlardır. Doymuş karbon halkaları farmasötik kimyada yaygındır ancak C-H fonksiyonelleştirmesi için daha zor hedeflerdir çünkü kısmen C-H bağları doymamış karbon halkalarının çift C-C bağlarına kıyasla metal katalizörlerine daha az afiniteye sahiptir. Yu laboratuvarı doymamış halkalar boyunca C-H fonksiyonelleştirmesini başardı ancak bunu doymuş bir halka boyunca yapmanın bir yolu yoktu – şimdiye kadar.
Çalışmada Yu ve ekibi, ilk yazarlar Guowei Kang, Daniel Strassfeld, Tao Sheng ve Yu laboratuvarında doktora sonrası araştırma görevlileri, aylar süren deneme yanılma sürecinden sonra, doymuş karbon halkalarıyla çapraz halka fonksiyonelleştirmesini sağlayan kinüklidin-piridon ve sülfonamid-piridon ligandlarını geliştirmeyi başardılar. Bu yaklaşımın, çok çeşitli moleküller içinde dört ila sekiz karbon atomu içeren halkalar için işe yarayabileceğini gösterdiler.
Araştırmacılar, potansiyel kanser tedavileri olarak araştırılmakta olan histon deasetilaz inhibitörleri adı verilen bileşikler de dahil olmak üzere gelecekteki ilaçları geliştirmek için kullanılan molekülleri kolayca fonksiyonelleştirerek yeni tekniği ortaya koydular.
Yu, “Bu yeni aracın, farmasötik kimyada kullanılan geniş bir karbosiklik molekül sınıfının sentezini büyük ölçüde basitleştireceğini ve yeni, daha iyi ilaçların keşfi için kimyasal alanı genişleteceğini tahmin ediyoruz” diyor. [1]Crossing the ring: New method enables C-H activation across saturated carbocycles[2]Öne çıkan görsel
[cite]
Kaynaklar ve İleri Okuma
| ↑1 | Crossing the ring: New method enables C-H activation across saturated carbocycles |
|---|---|
| ↑2 | Öne çıkan görsel |
