Çekirdeğin tarihsel olarak metabolik olarak hareketsiz olduğu ve tüm ihtiyaçlarını sitoplazmadaki tedarik zincirleri yoluyla ithal ettiği düşünülmüştür. Şimdi ise Barselona’daki Genomik Düzenleme Merkezi (CRG) ve Viyana CeMM/Medikal Üniversitesi araştırmacıları tarafından yapılan yeni bir çalışma, DNA hasarı gibi bir kriz durumunda çekirdeğin antioksidan enzimleri kurtarmaya çağırarak kendini koruduğunu ortaya çıkardı. Yeni bulgular Molecular Systems Biology‘de “A metabolic map of the DNA damage response identifies PRDX1 in the control of nuclear ROS scavenging and aspartate availability,” başlıklı bir makalede yayınlandı ve gelecekteki kanser araştırmalarına ve ilaç direncinin üstesinden gelmek için ipuçlarının ortaya çıkmasını sağlayabilir.
Araştırmacılar, “Hücresel metabolizma DNA hasarı yanıtını etkilerken, DNA hasarı onarımı için çok önemli olan metabolik gereksinimlerin sistematik bir şekilde anlaşılması henüz sağlanamamıştır” diye yazdı. “Burada, DNA hasarının giderilmesi için gerekli olan metabolik enzimleri ve süreçleri araştırıyoruz. Fonksiyonel genomikleri kromatin proteomikleri ve metabolomiklerle entegre ederek, hücresel metabolizma ile DNA hasar yanıtı arasındaki etkileşimin ayrıntılı bir tanımını sunuyoruz.”
Hücreler enerji ihtiyaçlarını dengeler ve metabolik aktiviteyi çekirdek dışında, sitoplazma ve mitokondri içinde tutarak DNA’ya zarar vermekten kaçınır. Hücresel metabolizmanın genom bütünlüğünün korunmasındaki merkezi rolüne rağmen, metabolik pertürbasyonların DNA hasarı ve onarım sürecini nasıl etkilediğine dair sistematik ve tarafsız bir çalışma yapılmamıştır. Bu, sınırsız büyüme için metabolik süreçleri ele geçirme yetenekleriyle karakterize edilen kanser gibi hastalıklar için özellikle önemlidir.
Barselona’daki CRG’den Sara Sdelci ve Viyana’daki Avusturya Bilimler Akademisi CeMM Moleküler Tıp Araştırma Merkezi ve Viyana Tıp Üniversitesi’nden Joanna Loizou liderliğindeki araştırmacılar, bir hücrenin DNA hasar tepkisi için hangi metabolik enzimlerin ve süreçlerin gerekli olduğunu belirlemek için çeşitli deneyler gerçekleştirdiler.
Ekip, etoposid olarak bilinen yaygın bir kemoterapi ilacı kullanarak insan hücre dizilerinde deneysel olarak DNA hasarı oluşturdu. DNA hasarına yanıt olarak hücresel solunum enzimlerinin mitokondriden çekirdeğe doğru yer değiştirdiğini gözlemlediler.
“Dumanın olduğu yerde ateş vardır ve reaktif oksijen türlerinin olduğu yerde metabolik enzimler iş başındadır. Tarihsel olarak, çekirdeği tüm ihtiyaçlarını sitoplazmadan alan, metabolik olarak inert bir organel olarak düşündük ancak çalışmamız hücrelerde başka bir metabolizma türünün var olduğunu ve çekirdekte bulunduğunu gösteriyor” dedi.
Araştırmacılar ayrıca bu senaryoda hücrenin hayatta kalması için önemli olan tüm metabolik genleri tanımlamak için CRISPR-Cas9 kullandılar. Araştırmacılar, “Daha ileri analizler, Peroxiredoxin 1, PRDX1’in DNA hasar onarımına katkıda bulunduğunu belirledi” dedi. “DNA hasarı yanıtı sırasında PRDX1, DNA hasarının neden olduğu nükleer reaktif oksijen türlerini azalttığı nükleusa taşınır. Dahası, PRDX1 kaybı, de novo nükleotid sentezinin DNA hasarı kaynaklı yukarı regülasyonu için gerekli olan aspartat mevcudiyetini azaltır. PRDX1 yokluğunda, hücreler replikasyon stresi ve DNA hasarı biriktirerek etoposid varlığında daha da kötüleşen proliferasyon kusurlarına yol açar, böylece PRDX1 için bir DNA hasarı sürveyans faktörü olarak bir rol ortaya çıkar.”
“PRDX1 robotik bir havuz temizleyicisi gibidir. Hücrelerin içlerini ‘temiz’ tutmak ve reaktif oksijen türlerinin birikmesini önlemek için kullanıldıkları bilinmektedir ancak daha önce nükleer düzeyde hiç kullanılmamıştır. Bu, bir kriz durumunda çekirdeğin mitokondriyal makinelere el koyarak yanıt verdiğinin ve acil bir hızlı endüstriyelizasyon politikası oluşturduğunun kanıtıdır” dedi.
Çalışmanın yazarları, ilaç direncinin üstesinden gelmek ve kanser hücrelerini daha hızlı öldürmek için etoposidi reaktif oksijen türlerinin üretimini de artıran ilaçlarla birleştiren ikili tedavi gibi yeni stratejilerin araştırılması çağrısında bulunuyor. Ayrıca, etoposidin nükleotid sentez süreçlerinin inhibitörleriyle birleştirilmesinin, DNA hasarının onarımını önleyerek ve kanser hücrelerinin kendi kendini doğru şekilde yok etmesini sağlayarak ilacın etkisini güçlendirebileceği varsayımında bulunuyorlar. [1]Antioxidant Enzymes Come to the Rescue of DNA Damage[2]Öne çıkan görsel
[cite]
Kaynaklar ve İleri Okuma
| ↑1 | Antioxidant Enzymes Come to the Rescue of DNA Damage |
|---|---|
| ↑2 | Öne çıkan görsel |
