Scripps Research bilim insanları, proteinlerin işlevini değiştirebilen küçük molekülleri tanımlamak için yeni bir strateji geliştirerek hedefe yönelik ilaçların keşfedilmesi için umut verici bir yol sundu. Grup, diğer kurumlardaki bilim insanlarıyla işbirliği içinde, kanserde rol oynayan proteinlerin aktivitesini değiştirebilecek küçük molekülleri bulmak için yeni yaklaşımlarını kullandı.
Molecular Cell’de 20 Nisan’da yayınlanan araştırma, küçük moleküllerin seçici olarak proteinlere bağlanıp bağlanmadığını, proteinlerin biyolojik faaliyetlerini etkileyip etkilemediğini tarayabilen önceki yöntemleri geliştiriyor. Yeni yöntem, küçük bir molekülün iki ayna görüntüsü versiyonunun kullanılması ve hücrelerdeki protein komplekslerinin boyutunu nasıl değiştirdiklerinin karşılaştırılmasını oluşturuyor.
Scripps Research’te Gilula Kimyasal Biyoloji Kürsüsü Başkanı olan kıdemli yazar Benjamin Cravatt, “Küçük moleküllerin bir proteine spesifik olarak bağlanma ve biyolojik bir sonuca neden olma yeteneği, günümüzde çoğu ilacın temel dayanağıdır” diyor. “Bu deneyle, sadece proteinleri bağlamakla kalmayıp işlevsel etkileri de olan bu küçük molekülleri keşfetme becerimizi genişletiyoruz.”
“Son yıllarda, Cravatt’ın laboratuvarı, belirli protein parçalarına geri dönüşümsüz olarak bağlanabilen küçük kimyasalların setlerini tasarladı. Ancak, bu kimyasal kütüphanelerinin protein fonksiyonu üzerindeki olası etkilerini keşfetmek için tarama genellikle yavaş ve sıkıcı bir süreçti. Bireysel proteinlerin hücre biyolojisinde farklı rolleri olduğundan, araştırmacılar genellikle ilgi duydukları her bir protein için özel işlevsel taramalar geliştirmek zorunda kalırlar. Örneğin, bir tarama, kimyasalların hücre büyümesini etkileyip etkilemediğini belirleyebilirken, diğeri farklı bir molekülün seviyelerini değiştirip değiştirmediğini belirleyebilir.”
Yeni çalışmada, Cravatt’ın grubu, proteinlerin kompleksler halinde bir araya gelmesini işlevlerinin bir yansıması olarak kullandı. Proteinler genellikle diğer proteinlere bağlanarak çalışırlar – bu bağlanma olmazsa veya olması teşvik edilirse, bir proteinin fonksiyonunun değişmiş olabileceğini gösterir.
Araştırma ekibi, önceki kimyasal kütüphanelerinin çalıştığı şekilde her biri proteinlere geri dönüşümsüz olarak bağlanabilen “ayna görüntüsü” molekül çiftleri olan stereoizomerler tasarladı. Stereoizomer çiftleri, her küçük molekülün etkisinin benzersiz yapısından kaynaklandığından emin olmalarını sağlar (bir molekülün sadece bir versiyonu proteinlerin fonksiyonunu değiştiriyorsa, bu muhtemelen belirli ve doğrudan bir etkileşimdir).
Hücreleri stereoizomer çiftlerine maruz bıraktıktan sonra, proteinlerin farklı boyutta gözeneklere sahip tanelerden elendiği boyut dışlama kromatografisi adı verilen bir teknik kullanarak, ilgilenilen bir proteinin farklı boyutta bir kompleks içinde olup olmadığını test ettiler.
Bu yaklaşımın faydasını göstermek için araştırmacılar küçük molekül setini, prostat kanseri hücrelerinde protein komplekslerinin boyutlarını değiştirme yetenekleri için taradılar. Daha önce kanserde proteinlerin parçalanmasında rol oynadığı bilinen PA28 adlı bir protein kompleksini seçici olarak bozan MY-1B adlı bir molekülü tespit ettiler. Lösemi hücrelerinde yapılan daha ileri çalışmalar, MY-1B veya ilgili bir bileşiğin (ayna görüntüleri değil), özellikle PMSE1 proteine bağlanarak PA28 kompleksini etkili bir şekilde etkisiz hale getirebileceğini doğruladı.
Cravatt ve meslektaşları, hücrelerde RNA ipliklerini kesmeye yardımcı olan bir protein kompleksinin boyutunu değiştiren farklı bir kimyasal olan EV-96’nın bir gözlemine de odaklandılar. Ekip, EV-96’nın kanser hücrelerinin büyümesini yavaşlattığını ve kimyasalın bağlandığı proteini SF3B1 olarak belirledi.
Her iki durumda da yeni kimyasallar, bilim insanlarının ilk kez küçük, basit sentetik kimyasallarla protein komplekslerini (PA28 ve spliceosome olarak adlandırılan) hedef alabildiklerini temsil ediyor.
Remsberg, “Bu, araştırmacıların cephaneliklerinde daha önce sahip olmadıkları yeni kimyasal araçlara sahip oldukları anlamına geliyor” dedi. “Bu proteinleri daha iyi anlamanın yanı sıra potansiyel terapötik fırsatları araştırmak için de bir fırsat.”
Ekip, yakın gelecekte farklı hücre tiplerini incelemek için yaklaşımlarını kompleks boyutu dışındaki diğer fonksiyonel okumaları kullanacak şekilde genişletmeyi umuyorlar.
Cravatt, “Uzun vadeli fikir, bu yaklaşımı herhangi bir okumayı etkileyen kimyasal bileşikleri keşfetmek için kullanabileceğimizdir” dedi. “Gelecekte bakabilmeyi umduğumuz kesinlikle başka okumalar da var.” [1]‘Mirror-image’ molecules pave new path for cancer drug discovery
[cite]
Kaynaklar ve İleri Okuma
| ↑1 | ‘Mirror-image’ molecules pave new path for cancer drug discovery |
|---|
