Air Force Medical’den Rui Zhang’ın açık erişim dergisi PLOS Biology’de 7 Mart’ta yayınlanan yeni bir araştırmaya göre; mRNA’nın metilasyonunu azaltmak, bir fare modelinde makrofajların beyne göçünü teşvik edebilir ve Alzheimer hastalığının semptomlarını iyileştirebilir.
Sonuçlar, periferik bağışıklık hücrelerinin beyne girişi için bir yolu aydınlatır ve Alzheimer hastalığının tedavisi için yeni bir hedef sağlayabilir.
Alzheimer hastalığını için varsayılan bir tetikleyici, beyinde proteinli, hücre dışı amiloid-beta plaklarının birikmesidir. Farelerde yüksek amiloid-beta seviyeleri, insan Alzheimer hastalığını anımsatan nörodejenerasyona ve bilişsel semptomlara yol açar ve amiloid-betanın azaltılması, yeni tedavilerin geliştirilmesinde ana hedeftir.
Amiloid-betadan kurtulmanın potansiyel bir yolu, kandan türetilen miyeloid hücrelerin beyne göçü ve bunların yerleşik mikroglia ile birlikte amiloid-beta tüketebilen makrofajlara olgunlaşmasıdır. Bu göç, birden çok etkileşimli oyuncu tarafından kontrol edilen karmaşık bir fenomendir. Ancak potansiyel olarak önemli olan, miyeloid hücreler içindeki mRNA’nın metilasyonudur.
m6A olarak adlandırılan en yaygın mRNA metilasyonu türü, METTL3 enzimi tarafından gerçekleştirilir. Bu nedenle araştırmacılar ilk önce miyeloid hücrelerde METTL3 eksikliğinin Alzheimer hastalığı fare modelinde biliş üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığını sordular ve öyle olduğunu buldular – tedavi edilen fareler, miyeloid hücrelerin beyne göçünü bloke ettiklerinde engellenebilecek bir etki olan çeşitli bilişsel testlerde daha iyi performans gösterdi.
Azalan mRNA metilasyonu miyeloid hücre göçünü nasıl teşvik etti?
Araştırmacılar karmaşık bir mekanizmayı aydınlattı. mRNA ekspresyon modellerinin ve diğer tekniklerin analizi yoluyla, METTL3’ün tükenmesinin, m6A ile modifiye edilmiş mRNA’ları tanıyan ve bunların proteine çevrilmesini destekleyen bir anahtar m6A okuyucu proteinin aktivitesini azalttığını gösterdiler. Bu, başka bir proteinde düşüşe yol açtı ve oluşan durum, ATAT1 adı verilen başka bir proteinin üretimini engelledi. ATAT1’in kaybı, asetil gruplarının mikrotübüllere bağlanmasını azalttı ve gelişen azalma da miyeloid hücrelerin beyne göçünü destekledi. Ardından makrofajlarda olgunlaşma, amiloid-beta klirensinin artması ve farelerde bilişin iyileşmesi izlendi.
Araştırmacılar, “Sonuçlarımız, m6A modifikasyonlarının Alzheimer hastalığının tedavisi için potansiyel hedefler olduğunu gösteriyor,” diye sonuçlandırırken, Alzheimer hastalığındaki bu yol hakkında keşfedilecek çok şey olduğuna dikkat çekti. mRNA metilasyonunun çok çeşitli aşağı akış hedefleri üzerinde temel bir etkisi olduğundan, bu yoldaki etkili ilaç geliştirme ve istenmeyen etkilerden kaçınmak için daha fazla ilerlemeyi gerektirebilir. [1]Modifying Messenger RNA May Provide a New Target for Alzheimer’s Disease[2]Öne çıkan görsel
[cite]
Kaynaklar ve İleri Okuma
| ↑1 | Modifying Messenger RNA May Provide a New Target for Alzheimer’s Disease |
|---|---|
| ↑2 | Öne çıkan görsel |
